元朝末年，江南地区形成三大反元武装。陈友谅占据湖北武昌，自称汉帝；吴国公朱元璋以应天（今南京）为中心；张士诚以平江（今江苏苏州）为中心、自称吴王。三大势力彼此相邻，相互争斗不已。
朱元璋
陈友谅兵强志骄，而张士诚粮足财富而无远图，朱元璋处于两强之间，决定先灭陈友谅，后攻张士诚。
可是，朱元璋还未出兵，陈友谅的军队就杀到了。
至正二十年（1360）闰五月，陈友谅亲率水师十万进攻应天，被朱元璋击败于龙湾（今南京下关一带）。
至正二十三年（1363）四月，陈友谅再率水师号称60万攻洪都（今南昌）。洪都由朱元璋侄子朱文正镇守。朱元璋一面命朱文正坚守，一面命正在围攻庐州（今合肥）的中书省右丞徐达、行省参政常遇春救援。
七月初六，朱元璋与徐达、常遇春等率水师20万沿江西上，十六日进至鄱阳湖口。他令一部分兵力切断陈友谅退路，一部分兵力威胁陈军侧后，自己率主力进入鄱阳湖。
常遇春像，取自清代上官周《晚笑堂画传》
七月二十日，两军在康郎山水域遭遇。陈友谅列巨舰当前，首尾连接，声势浩大。
次日，两军展开战斗。徐达、常遇春等分率水军，徐达身先诸将，督士卒短兵相搏，杀败陈军前锋，斩1500余人。陈军逼近朱元璋船只，幸得常遇春从帝相救，朱元璋方得脱险。这一日，双方各有胜负。
七月二十二日，决战开始。陈友谅船大，连锁为阵，朱元璋舟小，仰攻不利，接连受挫。这时，部将郭兴建议，改用火攻。于是，朱元璋命常遇春等人分调渔舟，外装芦苇，内置火药，名曰“没奈何”。下午，东北风起，朱元璋命死士驾驶小舟七艘，立草人冲于前，进行火攻的渔舟紧随其后。接近陈友谅的大船，便乘风纵火。顿时，风急火烈，焚陈军舰船数百艘。陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵等人皆被烧死。朱元璋乘势猛攻，又击杀2000余人。
陈友谅命大炮直轰朱元璋坐船，朱元璋命廖永忠、俞通海等人分率六舟直杀入陈军阵中。双方杀至二十四日中午，陈军大败。
陈军欲退不能，只能相持，陈军左、右金吾将军相继投降朱元璋。陈友谅为泄愤，尽杀俘虏，而朱元璋则放还战俘。
这时，形势对陈友谅军队越发不利起来。鄱阳湖因为秋阳久晒导致水位降低，陈军楼船大重吃水太深担心甚至搁浅、不敢靠岸。朱元璋的小舟反而因为船小灵活速度快可利攻击，也可以靠岸扎水寨，利于持久战。
朱元璋分兵夺取蕲州（今湖北蕲春西南）、兴国（今阳新）等地，控制长江上流，防止陈友谅突围。
鄱阳湖之战示意图
陈军被困湖中月余，粮食奇缺，将士疲惫。八月二十六日（1363年10月4日），陈友谅冒险向湖口方向突围，企图退回武昌，结果陷入朱元璋伏击圈。朱元璋挥军阻击，火舟、火筏猛冲。陈军混乱溃逃。至泾江口又遭伏兵袭击，岸上步兵万箭遮天连发阻截，陈友谅从船舱中探头出来，却被流矢射中而亡，时年四十四岁。
陈友谅太子陈善等被俘，次日，平章陈荣率余部五万余人投降朱元璋。张定边与陈友谅次子陈理逃回武昌。
次年二月，朱元璋率师围攻武昌，陈理投降。
鄱阳湖之战，朱元璋趁陈友谅攻城受挫之机，断其退路，集中兵力，用火攻歼其主力，趁其突围之时全歼陈军，并一举击毙陈友谅，创造出了中国水战史上的著名战例。